Sakarya Meydan Savaşı ve Büyük Taarruz'dan sonra kazanılan zafer üzerine Mudanya Mütarekesi'nde Büyük Millet Meclisi'ni temsil etti. Lozan Barış Konferansı'na Dışişleri Bakanı ve Türk heyeti başkanı olarak katıldı. 24 Temmuz 1923'te Lozan Andlaşması'nı imzaladı. Cumhuriyetin ilânından sonra 1923-1924 yıllarında ilk hükûmette Başbakan olarak görev aldı, 1924-1937 yılları arasında bu görevini sürdürdü.
İnönü, Atatürk İnkılâplarının gerçekleşmesinde ve Türkiye Cumhuriyeti'nin sağlam temeller üzerine oturtulmasında Atatürk'ün en yakın mesai arkadaşıydı. Atatürk'ün ölümünden sonra, 1938 yılında, TBMM tarafından Türkiye'nin ikinci Cumhurbaşkanı olarak seçildi. İkinci Dünya Savaşı sırasında Türkiye'yi savaş felâketinin dışında tutmayı başardı. Savaştan sonra çok partili siyasî rejime geçilmesine büyük destek oldu. 1950 yılında, yapılan seçimleri kaybettikten sonra, 1960 yılına kadar Ana Muhalefet Partisi Başkanı olarak siyasî yaşamını sürdürdü. 27 Mayıs harekâtından sonra Kurucu Meclis üyeliğine seçildi ve 10 Kasım 1961 tarihinde Başbakanlığa atandı. 1965 yılında bu görevden ayrıldıktan sonra milletvekili olarak siyasî yaşamına devam etti.
1972'de Parti Genel Başkanlığı ve milletvekilliğinden istifa ederek; ölünceye kadar (25 Aralık 1973) Anayasa gereğince Cumhuriyet Senatosu tabiî üyeliği görevinde bulundu.